Inibição da produção de espécies reativas de oxigênio como efeito anti-neoplásico: Dectina-1 como alvo.
SBI - Sociedade Brasileira de Imunologia
Prof. Marcelo José Barbosa Silva
Mateus Silveira Freitas, aluno de Iniciação Científica.
Departamento de Imunologia da Universidade Federal de Uberlândia
A carcinogênese é um fenômeno causado pelo acúmulo de mutações de um grupo de células, acarretando na perda da regulação do seu ciclo celular. Um dos eventos importantes para o desenvolvimento de neoplasias esta relacionado com o estress oxidativo (TUDEK et al., 2006). Esse fenômeno pode causar modificações no DNA e proteínas que alterariam outros fatores relacionados com o controle do ciclo celular. Por exemplo, células normais quando submetidas a uma situação de hipóxia prolongada ou a hipoglicemia passam a produzir espécies reativas oxigênio (ROS). Essas células conseguem sobreviver nesse ambiente por causa do aumento da expressão de HIF-2α, causado pela perda de sua regulação negativa devido a inativação de proteínas envolvidas nesse processo.
Além disso, nessas mesmas células, o reparo do DNA é reprimido pela HIF-2α e elas continuamente acumulam danos no DNA devido a produção de ROS, levando ao processo de transformação maligna. A ativação do gene HIF-2α também está relacionada com o aumento da expressão dos oncogenes RAS e MYC. As ativações desses oncogenes promovem a biogênese mitocondrial, que vão produzir mais ROS, gerando um ciclo vicioso. (RALPH et al., 2010).
As células tumorais ainda são capazes de modificar seu microambiente de forma que ele se torne favorável a sua
sobrevivência. A produção excessiva de ROS causa estresse oxidativo em fibroblastos associados ao câncer. Esse estresse
oxidativo causa por sua vez a autofagia de mitocôndrias desses fibroblastos. Como conseqüência da perda de mitocôndrias,
os fibroblastos associados ao câncer passam a usar a via glicolítica e produzindo lactato e piruvato que são fonte de energia
para as células tumorais adjacentes. (MARTINEZ-OUTSCHOORN et al., 2010
Diante desse cenário, procurar por mecanismos que deflagrem a diminuição da produção de ROS poderia ser uma estratégia a ser estudada para diminuir a evolução de alguns tumores. Ou mesmo se conseguindo diminuir os níveis de ROS e como consequência a inativação de HIF-2α, talvez a maquinaria de reparo de DNA pudesse sinalizar a apoptose dessas células.
Podemos citar a Dectina-1 como um receptor responsável pela produção de ROS quando ativada, além de ser responsável pela fagocitose de patógenos de origem fúngica; respostas inflamatórias protetoras; a degranulação de neutrófilos; a produção de citocinas (IL-12, IL-6, TNF-α e IL-10) e de quimiocinas que vão recrutar e ativar outras vias da resposta imune. Esse receptor é uma proteína de 28kDa pertencente a superfamília de receptores lectínicos tipo C. Ela é um importante receptor de reconhecimento padrão (PRR) presente na superfície de vários tipos celulares como monócitos, macrófagos, neutrófilos e células dendríticas e é capaz de reconhecer β-Glucanos com ligações β-1,3 e β-1,6, provenientes de fungos, por exemplo (BROWN et al., 2007; MURPHY et al., 2010).
A Laminarina é um polissacarídeo com ligações β-1,3 extraído de algas marinhas que se mostrou ser eficiente na inibição da dectina-1, funcionando como antagonistas desse receptor. Em contrapartida, o Zymosan e Curdlan se mostram capazes de ativar tal receptor, funcionando como agonistas (BROWN et al., 2002; NERREN e KOGUT, 2009).
Um estudo feito com mastócitos derivados da medula óssea de camundongos C57BL/6 mostrou que a produção de ROS intracelular aumentou quando essas células foram incubadas com zymosan (100 µg/ml). O pré-tratamento dos mastócitos de camundongos normais com laminarina significativamente inibiu a produção de ROS (YANG e MARSHALL, 2009).
Outro estudo demonstrou que células mononucleares do sangue periférico de galinhas aumentam a produção de ROS após sua incubação com o Curdlan de aproximadamente de 1069,7%, quando comparado ao controle negativo. No entanto, o pré-tratamento dessas células com laminarina mostrou ser eficiente na inibição da produção de ROS (NERREN e KOGUT, 2009).
O tratamento usando a laminarina pode ser feito levando em consideração sua ação antagônica em relação à dectina-1 e sua conseqüente diminuição na produção de ROS. Já que o aparecimento de tumores tem, dentre outras causas, a produção excessiva de ROS, talvez a laminarina possa intervir de modo benéfico diminuindo a formação dessas espécies e protegendo a células de danos ao seu DNA. Ademais, não existem trabalhos na literatura que mostre os efeitos anti-tumorais da laminarina no contexto do bloqueio do receptor dectina-1 e diminuição da produção ROS.
A busca continua!!!
